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 　　編者按：人勤春來早，奮進(jìn)正當(dāng)時。新春伊始，浙江廣大企業(yè)快速起跑、強勁開局，力爭在技術(shù)創(chuàng)新、理念創(chuàng)新、模式創(chuàng)新上下更大功夫，為經(jīng)濟(jì)回升向好和高質(zhì)量發(fā)展奠定堅實基礎(chǔ)，為“穩(wěn)”“進(jìn)”“立”提供有力保障。浙江日報今起推出“拼字當(dāng)頭勇爭先”系列報道，記錄來自一線的火熱干勁和澎湃活力。

　　龍年一開工，浙江京新藥業(yè)股份有限公司就在為一粒小小的藥片沖刺。在202車間內(nèi)，正進(jìn)行注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查，投產(chǎn)后每日產(chǎn)量將達(dá)10萬粒；銷售部門里，正火熱討論產(chǎn)品招商、藥品進(jìn)醫(yī)院、醫(yī)保談判等相關(guān)事宜。

　　藥品的名字，叫地達(dá)西尼。去年年底，地達(dá)西尼膠囊作為1類創(chuàng)新藥收到國家藥監(jiān)局核準(zhǔn)簽發(fā)的藥品注冊證書。今年3月，第一批新藥就將從生產(chǎn)線走向市場，打破國內(nèi)16年來沒有治療失眠的創(chuàng)新藥上市的局面。

　　小小藥片，或能為廣大患者帶來希望，臨床數(shù)據(jù)顯示，地達(dá)西尼比傳統(tǒng)治療失眠藥物有明顯優(yōu)勢；小小藥片，也凝結(jié)著一家藥企十余年的創(chuàng)新之路。從2010年啟動研發(fā)，到2023年獲批上市，14年的創(chuàng)新長跑，京新收獲了什么？

　　“我們坐了十來年的冷板凳，再久一點也不怕”

　　走進(jìn)京新位于新昌的總部，園區(qū)中心最氣派的一幢樓是給研究院的。企業(yè)高管們的辦公室、會議室，都擠在上世紀(jì)70年代建成的老樓里。

　　科技創(chuàng)新“居中”，是京新給人的最深印象。從2000年起，京新就嘗試做創(chuàng)新藥，已累計立項31個項目，還有一批探索性的項目在論證。

　　見到公司董事長呂鋼，他卻說：“創(chuàng)新，我們才剛剛起步。”

　　一開始以為是謙虛之詞，聽到后來，才深切感受這是事實。做創(chuàng)新藥，行業(yè)內(nèi)用“3個10”來形容：10億元以上的投資，10年以上的時間，10%以內(nèi)的成功率。京新的20余年，即使有地達(dá)西尼的加持，在呂鋼看來，也只能算個開始。

　　新世紀(jì)之初，全國的制藥行業(yè)還處于仿制藥研發(fā)階段，京新也不例外，6億多元的銷售額中，4億元來自原料藥、2億元來自仿制藥，利潤僅有1000多萬元。守著老本行，企業(yè)固然也能活，但一個想法縈繞在呂鋼腦海：企業(yè)到底要做什么？是做一個“拓荒者”還是一個“跟隨者”？

　　“最后想明白了，企業(yè)要走長路，總歸要創(chuàng)新，就算冒險也是必要的。”呂鋼說，企業(yè)堅持把每年營收的10%左右用于研發(fā)，同時砍掉了一部分原料藥和仿制藥項目用來支持創(chuàng)新藥的研發(fā)。

　　創(chuàng)新路上，失敗的經(jīng)歷也不少。到2008年，京新已有3個創(chuàng)新藥項目宣布終止，還有部分項目暫緩。走得最遠(yuǎn)的一個項目，產(chǎn)品好不容易上市，但因光敏反應(yīng)等副作用退市。不斷碰壁的經(jīng)歷，連呂鋼也承認(rèn)，繼續(xù)搞創(chuàng)新藥，企業(yè)是有一定風(fēng)險的。

　　就在前路坎坷、結(jié)局未知之時，京新作出了出人意料的決定——進(jìn)軍創(chuàng)新藥研發(fā)成功率僅有6%的精神神經(jīng)領(lǐng)域。

　　這無異于在高空走鋼絲！做創(chuàng)新藥已是漫漫征途，為什么還要選一條更難的路？

　　京新的判斷是，在細(xì)分賽道上，企業(yè)更有機會。當(dāng)時，國內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)尚在起步階段，大部分企業(yè)都投向最熱門的心腦血管領(lǐng)域，全球僅日本、歐洲有兩家大企業(yè)專注于精神神經(jīng)領(lǐng)域，國內(nèi)藥企只有零星的產(chǎn)品布局。

　　“板凳甘坐十年冷。我們坐了十來年的冷板凳了，再久一點也不怕。”呂鋼說，2009年，他們得知德國Evotec公司有一項初步成果，立即啟動市場調(diào)研，發(fā)現(xiàn)國內(nèi)失眠人群得到治療的程度僅有海外人群的六分之一，“從臨床患者需求出發(fā)的研發(fā)潛力很大。”

　　在藥物研發(fā)領(lǐng)域，真正意義上的原始創(chuàng)新不僅包括新的化學(xué)結(jié)構(gòu)、自主知識產(chǎn)權(quán)，還需要進(jìn)一步判斷它可能達(dá)到的療效、安全性和成功概率——這是京新決定奮力抓住的關(guān)鍵之處。

　　雙方的談判持續(xù)了一年多。2010年10月，京新獲得地達(dá)西尼在中國區(qū)域的獨家專利許可和開發(fā)權(quán)。公司副總裁兼上海研究院院長金志平當(dāng)時參與項目內(nèi)部研發(fā)和一期臨床，他說，Evotec的藥物研發(fā)方向是抗焦慮，京新則將臨床方向調(diào)整為治療失眠；此外，德國前期的臨床沒有涉及亞洲人群，京新又對藥物進(jìn)入中國市場的安全性、有效性重新論證。

　　“我們拿到的是‘毛坯房’，一方面要把控藥物質(zhì)量，另一方面要控制成本，為后期藥物上市打基礎(chǔ)。”金志平說，早期研究的合成路線成本較高，研究也還不充分。最終，京新研發(fā)的地達(dá)西尼膠囊較德國的“毛坯版”成本下降了70%以上。

　　“如果很容易，那就不是我們要干的事”

　　2021年，就在地達(dá)西尼研發(fā)幾近抵達(dá)終點時，突然增添了變數(shù)。創(chuàng)新藥要和市面上最優(yōu)藥物做“頭對頭”對比，效果更優(yōu)，才能拿到入場券。

　　研發(fā)團(tuán)隊倒吸一口涼氣，呂鋼對此倒是很看得開：“充分競爭的市場，一定是很難做成的東西才是有價值的。如果很容易，那就不是我們要干的事。如果難事我們都干成了，別人一下子也跟不上。”

　　是啊，過去14年，京新邁過的坎數(shù)不勝數(shù)。京新人自我評價，有自身理念、認(rèn)知的問題，有技術(shù)能力的問題，也有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)問題。14年足夠漫長，國家新藥審評的規(guī)則也不斷迭代更新，但再怎么變，比的還是硬實力。

　　新昌研究院制劑一所所長張林海，2019年初參與到項目臨床三期的研究中。20多人的EVT201項目組，承擔(dān)的一項重要工作，是確保地達(dá)西尼從實驗室的“小房間”順利走進(jìn)企業(yè)的生產(chǎn)車間。

　　2003年進(jìn)入京新，張林海一直負(fù)責(zé)仿制藥的制劑研發(fā)。“仿制藥有現(xiàn)成的藥物可參考，很多事情都是可預(yù)期的，解決問題也有既定路線，但創(chuàng)新藥沒有前路可循，不確定性會更大。”他說。

　　第一次做創(chuàng)新藥，還沒有“石頭”可摸，張林海神經(jīng)也是繃著的。按照規(guī)定，產(chǎn)品走上市申報流程時，要提交6個月的藥物穩(wěn)定數(shù)據(jù)，也就是“留樣”，觀察藥品生產(chǎn)出來之后的質(zhì)量穩(wěn)定性。

　　張林海記得，距離項目要求的“大限”還有不到三個月，數(shù)據(jù)還沒穩(wěn)定下來，他們的心一直像是吊在半空。

　　到底是原料、輔料的原因，還是制備工藝、溫度上需要調(diào)整？記不清開了多少次討論會，團(tuán)隊成員不斷提出想法，再反復(fù)排查、論證。這是一段繁復(fù)的過程：所有結(jié)果先在實驗室里驗證，再到生產(chǎn)車間里放大、重現(xiàn)。測試實驗室的結(jié)果到了車間是否一樣，每次都需要數(shù)十天的時間。

　　距離樣品生產(chǎn)最后時限不足半個月，團(tuán)隊終于找到了癥結(jié)：某個輔料因為生產(chǎn)型號變更，在某些指標(biāo)上和原料出現(xiàn)了不相容的情況，加速了藥物降解。

　　終于，掐著時間點，制備順利趕上了。此后，企業(yè)進(jìn)一步加強了對供應(yīng)商的把關(guān)。

　　靠著扎扎實實的每一步，京新的研發(fā)在全球范圍內(nèi)實現(xiàn)從跟跑到領(lǐng)跑，2022年4月，京新獲得了地達(dá)西尼在韓國和全球其他國家的獨家開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化權(quán)益。

　　2023年12月5日，在收到國家藥監(jiān)局簽發(fā)的地達(dá)西尼膠囊藥品注冊證書的那一刻，京新研發(fā)大樓里爆發(fā)出熱烈的掌聲，京新人抱頭大哭。

　　這粒小小的藥片，見證了創(chuàng)新之路上的挫折、振奮、失敗、不甘、堅持。他們打趣說，用自己一個個失眠之夜，最終換來能治療更多人失眠的創(chuàng)新藥，值！

　　“靠創(chuàng)新養(yǎng)活創(chuàng)新”

　　京新人馬上從喜悅回歸淡定。一款創(chuàng)新藥的成功研發(fā)，并不意味著終點，而是另一個起點。

　　“創(chuàng)新藥上市，研究不能停，要根據(jù)產(chǎn)品特點、市場情況，做臨床需求的研究，讓新藥釋放更大的價值。”呂鋼說，藥品研發(fā)成功前，是研究團(tuán)隊忙；現(xiàn)在，是研究團(tuán)隊、市場團(tuán)隊兩頭忙。

　　比如，目前企業(yè)研發(fā)的是地達(dá)西尼膠囊。企業(yè)微信公眾號里就有讀者留言：“除了膠囊，可以考慮片劑。老年人服用膠囊容易黏嗓子。”

　　“我們正在研究地達(dá)西尼新的改良辦法。”金志平說。

　　讓人沒想到的是，藥物劑型的改變，還需要幾千萬元乃至上億元的資金投入，時間上也還需要六到七年，幾乎是要重新再來一遍。

　　“在真正進(jìn)入市場前，地達(dá)西尼的生命周期可能剛走了不到一半，‘養(yǎng)育’才剛剛開始。”金志平說。

　　在科技投入上，京新是不遺余力的。創(chuàng)新性探索只要在技術(shù)層面論證成立，就毫不猶豫地投入。研發(fā)投入的天平也在悄悄傾斜：2023年，京新的研發(fā)投入有六成投向創(chuàng)新藥，四成投向仿制藥。

　　“仿制藥支持企業(yè)生存發(fā)展，也為創(chuàng)新提供供血能力。而創(chuàng)新藥的研究，則為企業(yè)長期有效的發(fā)展提供支撐，協(xié)同并進(jìn)。”呂鋼說，“要用創(chuàng)新養(yǎng)活創(chuàng)新。”

　　不可否認(rèn)，創(chuàng)新藥研究依然是個技術(shù)密集型、資金密集型的行業(yè)。這些年，京新創(chuàng)新羽翼漸豐，2006年在上海張江建成的研究院，承擔(dān)創(chuàng)新藥從0到1的洞察與探索。2020年，上海研究院又新設(shè)立醫(yī)學(xué)部，在科研立項、項目研發(fā)過程中，企業(yè)的研究機構(gòu)與臨床需求連接更緊密。

　　“我們正在搭建自己的技術(shù)平臺，這和做創(chuàng)新藥研發(fā)一樣，沒有8到10年的投入是建不起來的。”呂鋼說，京新的使命，就是挖掘未被滿足的臨床需求，真正做滿足市場需求的研發(fā)。

　　每個月，京新都會開一次選題會。大家聚在一起，交流對市場的觀察，尋找對應(yīng)的靶點、新的病灶，抑或是討論某一領(lǐng)域的調(diào)研情況，探索未被滿足的臨床需求。

　　聚焦精神神經(jīng)和心腦血管領(lǐng)域，京新正慢慢形成自己的特色和競爭力。現(xiàn)在，企業(yè)有10余個創(chuàng)新藥（械）項目正在研發(fā)，超一半的項目是自主研發(fā)，有7個聚焦精神神經(jīng)領(lǐng)域。

　　“不能保證這些項目都成功，但做藥的，還是需要一點堅持。”呂鋼說。

來源：浙江日報    | 撰稿：裘一佼 祝梅 共享聯(lián)盟·新昌 吳文博    | 責(zé)編：俞舒珺    審核：張淵

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